Влияние кишечного микробиома на развитие нервной системы у детей

ВВЕДЕНИЕ

Микробное сообщество человека играет важную роль в формировании его иммунной системы, обменных процессов и здоровья в целом. Особенно значима эта роль в ранние периоды жизни, когда происходит закладка микробиома, который далее развивается и адаптируется в зависимости от различных факторов окружающей среды и внутреннего состояния организма.

ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ МИКРОБИОМА У МЛАДЕНЦА

Кишечный микробиом включает более 35 000 видов бактерий, преимущественно представленных типами Firmicutes и Bacteroidetes ⁽¹⁾. В течение многих лет существовало мнение, что внутриутробная среда плода является стерильной, а первичная крупномасштабная микробная колонизация новорожденных происходит уже в процессе рождения, когда ребенок «засеивается» микробиотой матери ⁽²⁾. Однако современные исследования указывают на то, что колонизация и формирование микробиоты может начаться еще внутриутробно, в процессе развития плода. А ее значимые трансформации могут зависеть от более ранних изменений в организме матери, возникающих во время беременности или даже до ее начала ⁽³⁾.

В настоящее время подтверждено наличие микробной колонизации плаценты, амниотической жидкости и пуповины. Также установлено, что внутриутробный микробиом у беременных состоит из 3 типов: Proteobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes ^(4-7). Эти открытия дают четкое представление о возможности пренатальной передачи микробов от матери к плоду. Однако помимо внутриутробной колонизации, формирование микробиоты кишечника новорожденных существенно зависит от микробной среды, присутствующей в промежности и влагалище матери во время вагинальных родов ⁽⁸⁾. Также не стоит забывать и о влиянии различных факторов, включая пренатальное воздействие антибиотиков, тип родов, антибиотикотерапия после рождения, питание (грудное вскармливание (ГВ) или искусственное), введение твердой пищи, а также влияние окружающей среды (географическое положение и климатические условия) ^(9,10). Младенец, родившийся естественным путем, обычно подвергается колонизации влагалищным микробиомом матери, включая Lactobacillus, Prevotella и Sneathia spp. ⁽¹¹⁾. Влияние материнских микроорганизмов нарушается при кесаревом сечении (КС) ⁽¹²⁾. Младенцы, рожденные с помощью КС, имеют колонизацию, более соответствующую материнской коже и микробам полости рта, например Enterobacter hormaechei, E. cancerogenus, H. aegyptius, H. Influenza, H. haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, S. lugdunensis и S. aureus, Streptococcus australis, и Veillonella dispar и V. Parvula ⁽¹³⁾. Далее, в первые годы жизни младенца, микробиом становится все более сложным, а к 3 годам склонен приближаться к образцам взрослых, что подчеркивает его динамичный процесс развития ⁽¹⁴⁾. У детей, рожденных посредством КС, обнаруживаются изменения и позднее. Так, в возрасте 7 лет дети, рожденные естественным путем, демонстрировали более высокий уровень Clostridium по сравнению с их сверстниками, рожденными через КС ⁽¹⁵⁾.

Дополнительными факторами, которые усугубляют влияние КС на развитие микробиоты, являются использование антибиотиков как для матери, так и для новорожденного. Эти препараты обычно назначают во время операции с целью предотвращения инфекций, в результате чего тысячи младенцев подвергаются перинатальному воздействию антибиотиков, что может оказывать длительное негативное влияние на формирование их микробиомов ⁽¹⁶⁾. Влияние антибиотиков на микробиом младенцев зачастую проявляется в его более ограниченном развитии по сравнению с детьми, не подвергавшимися их воздействию. Такое нарушение микробиоты связано с повышенным риском возникновения различных проблем в будущем, таких как ожирение, астма и аллергические реакции ^(17,18). В исследовании M.B. Azad et al. было установлено, что у младенцев, чьи матери получали антибиотикотерапию во время родов, отмечался более низкий уровень бактерий из группы Bacteroidetes ⁽¹⁹⁾. У младенцев, получавших антибиотики при рождении, также наблюдалось увеличение количества факультативных анаэробов, в основном Enterobacteriaceae, и уменьшение количества Bacteroidetes, Bifidobacterium, Lactobacillus и Clostridium по сравнению с младенцами, не получавшими антибиотики ⁽²⁰⁾. При краткосрочном (≤ 3 дня) применении антибиотиков у недоношенных детей, родившихся посредством КС, наблюдалось снижение уровней Bifidobacterium, которое сохранялось до 3-й нед. жизни. В случаях более длительного лечения (≥5 дней) снижение Bifidobacterium оставалось заметным и сохранялось до 6-й нед. постнатального периода. К тому же у всех младенцев выявлялся доминирующий по количеству Enterococcus, что и было причиной задержки колонизации Bifidobacterium ⁽²¹⁾. Даже те младенцы, которые получали антибиотикотерапию в более поздние сроки (после 3 мес. жизни), показывали снижение общего количества Bifidobacterium и Staphylococcus в возрасте 6 мес., что еще раз подчеркивает важность первых месяцев жизни ⁽²²⁾.

Стоит отметить, что КС остается не самым благоприятным аспектом и для начала ГВ. Первые часы после рождения являются решающими для установления тесной связи между матерью и малышом, а также для успешного начала ГВ. Оперативное вмешательство влияет на этот важнейший процесс, затрудняя сосание новорожденного, задерживая наступление лактации и нарушая гармонию взаимодействия между матерью и ребенком даже в долгосрочной перспективе ⁽²³⁾.

ВЛИЯНИЕ КОМПОНЕНТОВ ГРУДНОГО МОЛОКА НА ФОРМИРОВАНИЕ МИКРОБИОТЫ

С точки зрения эволюции и питания, исключительно ГВ в течение первых 6 мес. жизни с продолжительностью до 1–2 лет считается золотым стандартом питания детей. Состав грудного молока (ГМ) разработан природой таким образом, чтобы лучше удовлетворять биологические и психологические потребности младенца. Оно содержит множество биоактивных молекул, которые защищают новорожденных от инфекций и способствуют созреванию иммунной системы ^{(24, 25)}. ГМ также содержит живые микробы, которые могут влиять на состав микробиома кишечника ⁽²⁶⁾. Собственная микробиота ГМ зависит от многих динамических факторов, включая метод кормления (например, непосредственно из груди или из бутылочки), стадию лактации, ИМТ кормящей женщины, способ родов, пол ребенка и географическое положение ⁽²⁷⁾. ГМ содержит микробы, включая несколько таксонов, которые населяют кишечник младенца в раннем возрасте (например, Bifidobacterium и Streptococcus) ⁽²⁸⁾. Разнообразие и количество микробов ГМ меняются со временем, а учитывая, что некоторые таксоны являются общими для ГМ и детских фекалий доказано, что микробиота молока способствует колонизации кишечника младенцев ⁽²⁹⁾.

В течение периода лактации состав ГМ претерпевает значительные изменения, переходя от молозива к зрелому молоку. Молозиво, отличающееся по составу и консистенции, и является первым питанием новорожденного. Оно насыщено сывороточными белками и микроэлементами, однако содержит меньше лактозы, жиров и некоторых витаминов ⁽³⁰⁾. Питательные компоненты зрелого ГМ можно разделить на макронутриенты (белок – 0,8–0,9%; жир – 3–5%; 6,9–7,2% углеводов в пересчете на лактозу) и микроэлементы (витамины и минералы – 0,2%) ^{(31, 32)} (рис. 1). ГМ содержит необходимые питательные вещества, биоактивные соединения и полезные бактерии, которые способствуют росту и развитию ребенка, а также укреплению иммунной системы. К преимуществам ГВ относятся защита от патогенов, укрепление иммунитета, полноценное питание, содействие заселению кишечника и снижение частоты желудочно-кишечных заболеваний.

Наиболее распространенными белками в ГМ являются казеин, лактоферрин, α-лактальбумин, лизоцим, секреторный иммуноглобулин А (IgA) и сывороточный альбумин ⁽³³⁾. Для формирования микробиоты наиболее важной и изученной функцией лактоферрина является связывание железа с высокой аффинностью, что делает его недоступным для бактерий в кишечнике, которым железо необходимо для роста. Это бактерицидное действие было продемонстрировано для многих бактерий, в том числе Streptococcus spp. и Vibrio spp. ⁽³⁴⁾. Секреторный IgA в равной степени может способствовать колонизации определенных бактерий, выступая в качестве источника углеводов. Он поддерживает стабильную колонизацию Bacteroides в отдельной нише слизистой оболочки посредством регуляции общего колонизирующего фактора, который усиливает покрытие sIgA и повышает адгезию этих бактерий к эпителию. В совокупности это говорит о том, что IgA регулирует рост здорового микробиома в кишечнике, способствуя росту облигатных анаэробов, таких как Bacteroides и Firmicutes, и ограничивая рост воспалительных факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae ⁽³⁵⁾. IgG, полученный с молоком матери, также играет важную роль в защите от кишечных инфекций. Как показано на мышиной модели, специфический к Enterobacteriaceae IgG в ГМ является решающим фактором для защиты новорожденных от кишечных инфекций, вызываемых Citrobacter rodentium и Enterotoxigenic E. coli ⁽³⁶⁾.

Липиды составляют важную часть ГМ и являются основным источником энергии ⁽³⁷⁾. Жирные кислоты (ЖК) обладают противомикробными свойствами – их амфифильные свойства позволяют им разрушать или изменять мембраны микробных клеток. Действуя как «моющее» средство, они растворяют материалы клеточных мембран или встраиваются в мембрану микробной клетки ⁽³⁸⁾. Эти механизмы приводят к ингибированию роста микроорганизмов, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia и Clostridium ⁽³⁹⁾. Эти данные свидетельствуют о том, что ЖК из ГМ могут способствовать регуляции роста микроорганизмов в кишечнике ⁽⁴⁰⁾.

Лактоза является основным углеводом в молоке, и, хотя в молозиве ее относительно мало, она быстро увеличивается и остается постоянной на протяжении всей лактации ⁽⁴¹⁾.

Олигосахариды грудного молока (ОГМ) – важнейший фактор для правильного формирования микробиоты. Они, хотя и являются неперевариваемыми для младенцев, являются третьим по количеству компонентом ГМ после лактозы и липидов, которые питают бактериальные сообщества в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) младенцев ⁽⁴²⁾. По сути ОГМ считаются пребиотическими агентами, которые служат метаболическими субстратами, стимулирующими рост полезных микроорганизмов в микробиоме кишечника младенцев. Сообщалось, что ОГМ, помимо стимулирования роста комменсальных бактерий, предотвращают адгезию патогена к эпителию кишечника благодаря тому, что служат приманкой для растворимых гликановых рецепторов. Ряд исследований показал, что они играют важную роль в предотвращении инфекций ЖКТ и дыхательных путей у детей ⁽⁴³⁾. Полезные для здоровья микроорганизмы, такие как Bifidobacterium, адаптированы для использования ОГМ, ограничивая при этом рост потенциально вредных бактерий ⁽⁴⁴⁾. Совсем недавно было доказано, что некоторые ОГМ обладают противомикробными и противобиопленочными свойствами в отношении Streptococcus group B. А самый изученный фукозилированный олигосахарид 2’-фукозиллактоза (2’-FL) связан не только с влиянием на формирование микробиоты, но и с влиянием на когнитивное развитие младенцев. Недавние данные наблюдений за младенцами, находящимися на ГВ, предполагают, что 2’-FL связана с развитием синапсов у младенцев в возрасте 1 мес. и когнитивными и моторными показателями в возрасте 6 мес. и старше ^{(45, 46)}. Поэтому можно сделать вывод, что состав кишечной микробиоты в период «критического окна» онтогенеза влияет на процессы синаптогенеза в головном мозге. Отсутствие микробов-комменсалов в микробиоте человека приводит к гистопатологическим, поведенческим и когнитивным расстройствам ⁽⁴⁷⁾. Выработка микробных метаболитов – основной механизм, через который кишечный микробиом влияет на развитие когнитивной функции младенца ⁽⁴⁸⁾. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, бутират, пропионат, играют важную роль в нейроэндокринной регуляции. Проникая через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), они поглощаются мозгом, а также взаимодействуют с астроцитами, микроглией и нейронами, влияя на когнитивное развитие и формирование памяти (рис. 2) ⁽⁴⁹⁾.

Кишечная микробиота продуцирует метаболиты, которые идентифицированы как ключевые регуляторы передачи сигналов между кишечником и мозгом. Например, L. Rhamnosus и B. longum могут продуцировать γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) и нейротрофический фактор головного мозга. Parabacteroides, Eubacterium и Bifidobacterium также синтезируют ГАМК. Enterococcus, Streptococcus, Сlostridia вырабатывают серотонин. L. reuteri повышает уровень окситоцина в мозге, модулирует социальное поведение ^{(50, 51)}. Большинство представителей Bacteroides обеспечивают синтез необходимых для нейрогенеза витаминов группы В (В6 и В7), фолиевой и липоевой кислот, а Klebsiella связана с провоспалительными реакциями и повреждением нервных клеток, что может быть ассоциировано с когнитивными нарушениями ⁽⁵¹⁾.

Сам нейроонтогенез представляет собой сложный, генетически детерминированный процесс, начинающийся антенатально, а именно на 4-й нед. беременности, когда происходит закрытие нервной трубки – эмбрионального зачатка всей нервной системы (рис. 3) ⁽⁵²⁾. С 6-й нед. внутриутробного развития начинается пролиферация нейронов перивентрикулярной области мозга, их радиальная миграция в область наружной части стенок желудочков, которая впоследствии превращается в кору больших полушарий [53]. Миграция нейронов к местам своего назначения и целенаправленность синаптогенеза осуществляется благодаря химическому тропизму нейронов к клеткам-мишеням. Параллельно происходит нейрональная дифференциация – сложный процесс, включающий дендритный спраунинг (образование межнейронной сети за счет арборизации – древовидного разветвления дендритов нейронов, позволяющее им создавать больше синаптических связей), миелинизацию нервных волокон, синтез нейротрансмиттеров, а также образование внутриклеточных сигнальных систем [54]. Вышеописанные преобразования начинаются антенатально и продолжаются в течение нескольких лет постнатальной жизни. Известно, что синаптогенез происходит в течение всей жизни ⁽⁵²⁾, но максимальная интенсивность формирования межнейронных связей приходится на первые 10–15 лет ⁽⁵³⁾. Поддержание баланса между двумя противоположными процессами – синаптическим прунингом (удаление избыточных нейронных связей) и чрезмерным синаптогенезом является важным условием для правильного и эффективного функционирования коры головного мозга. Обрезка аксонов и элиминация синапсов обычно осуществляется между началом полового созревания и ранней взрослой жизнью ⁽⁵²⁾. Наиболее активно миелинизация нервных волокон происходит в период между вторым триместром беременности и первым годом жизни, продолжаясь вплоть до 40 лет ^{(55 )}.

Процесс формирования основных структур мозга осуществляется поэтапно и обусловлен закономерностями онтогенеза. Ранний постнатальный период характеризуется воздействием на организм целого ряда внешних факторов, включая мощный поток афферентной информации (зрительные, слуховые, тактильные стимулы). Соответственно, для подготовки к существованию в новых условиях требуется достижение функциональной зрелости целого ряда структур мозга, таких как средний мозг, ядра черепных нервов и нейроны ретикулярной формации. В дальнейшем происходит формирование нейронов таламуса и гипоталамуса, завершается развитие древней коры мозга. Принципиальным моментом кортикогенеза является образование зачатка коры – кортикальной пластинки, поскольку данная структура определяет больший процент конечного мозга (telencephalon) ⁽⁵⁶⁾.

Развитие мозга интенсивно протекает в течение первых 2 лет жизни, когда достигается максимальная активность нейроонтогенеза гиппокампа, зрительной и слуховой коры. Нейрогенез гиппокампа начинается в середине беременности и продолжается до 18 мес. после рождения. Гиппокамп является одной из областей мозга, наряду с префронтальной областью коры и подкорковыми ядрами, обеспечивающих высшие когнитивные функции. В частности, гиппокамп отвечает за распознавание лиц, консолидацию памяти, обеспечивает пространственную память и участвует в формировании эмоций. Префронтальная кора головного мозга наиболее активно развивается в течение первого полугодия жизни и данный процесс продолжается на третьем десятилетии ⁽⁵⁷⁾. Данная область является критически важной, поскольку определяет высшие когнитивные функции – внимание, многозадачность, принятие решений, социальные взаимодействия. Также установлено, что в течение первого года жизни активно происходит нейрогенез области Вернике, что способствует развитию навыков восприятия и понимания как устной, так и письменной речи.

Онтогенез органов пищеварения начинается с формирования кишечной трубки в период бластогенеза, за которым следует органогенез, предполагающий дифференцировку отделов ЖКТ. Заключительным этапом является образование органоспецифических тканей и клеток в период гистогенеза. Схема онтогенеза ЖКТ первые 10 нед. гестации представлена в таблице ⁽⁵⁸⁾.

Особый интерес представляет формирование энтеральной нервной системы (ЭНС), именуемой «кишечным мозгом», поскольку благодаря ее интеграции с «эффекторными» клетками обеспечивается координированная работа пищеварительной системы. Клетки ЭНС возникают из клеток нервного гребня, которые мигрируют в развивающийся ЖКТ, дифференцируются и образуют внутреннюю иннервацию ⁽⁵⁹⁾. В исследованиях выявлен ряд генетически детерминированных сигнальных факторов, определяющих развитие ЭНС. Итак, параллельное развитие ЦНС и ЖКТ обусловлено близкими эмбриональными истоками и общими сигнальными путями этих систем.

Таким образом, структурное и функциональное созревание мозга и ЖКТ начинается задолго до рождения, имеет критические периоды развития и обусловлено влиянием ряда факторов, одним из которых является питание. Питание играет решающую роль в обеспечении правильного развития мозга в раннем возрасте, оказывая долговременное и зачастую необратимое влияние на когнитивные функции и психическое здоровье человека на протяжении всей жизни. Большое внимание уделяется роли конкретных питательных веществ в развитии нервной системы детей раннего возраста, поскольку оптимизация вскармливания детей является основой для разработки методов профилактики нейрокогнитивных нарушений.

Липиды являются важнейшими источниками незаменимых питательных веществ, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и сложные липиды ⁽⁶⁰⁾. Основные представители ПНЖК – это омега-6 (ω-6) и омега-3 (ω-3) жирные кислоты. Линолевая ω-6 кислота является предшественником арахидоновой кислоты (АК). Из α-линоленовой ω-3 ПНЖК при сложных метаболических превращениях синтезируются эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты.

АК и ДГК – это основные длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦ ПНЖК), которые существенно влияют на нервно-психическое развитие младенцев. Данные жирные кислоты являются преобладающими в составе головного мозга, их накопление начинается с 3-го триместра беременности и продолжается до 2 лет жизни ребенка. ДГК и АК в форме фосфолипидов в совокупности составляют около 25% от общего содержания ЖК, следовательно, в большей степени определяют структуру клеточных мембран нейронов ⁽⁶¹⁾. ДЦ ПНЖК являются ключевыми в процессе миелинизации нейронов, изменяя состав строительных блоков, необходимых для производства миелиновой мембраны ^{(62, 63)}.

Известно, что ДГК повышает уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который обладает мощным нейропротективным эффектом. В частности, усиливает синаптическую пластичность за счет регуляции активности рецептора тирозинкиназы (Trk B) и активации синаптического белка синапсина-1 – (SYN1). Благодаря данному механизму увеличивается количество синапсов на нейронах гиппокампа, которые регулируют когнитивные процессы ⁽⁶⁴⁾. Исследование, проведенное в 2022 г., показало, что добавление в диету ω-3 ПНЖК улучшает когнитивные функции вследствие регуляции процессов фосфорилирования ⁽⁶⁵⁾. Также ДГК является предшественником биоактивных медиаторов, посредством которых осуществляется активация сигнальных путей, что способствует нейрогенезу и синаптогенезу ⁽⁶⁶⁾. Так, нейропротектин D1 (NPD1) ингибирует гибель клеток ганглия, защищает клетки от окислительного стресса и регулирует выработку анти-апоптотических белков ⁽⁶⁷⁾. Синаптамид, эндоканнабиноид подобный липидный медиатор, синтезируемый из ДГК в мозге, способствует нейрогенезу и синаптогенезу и оказывает противовоспалительное действие ⁽⁶⁸⁾. В дополнение к доказанной роли ДГК в улучшении когнитивных и зрительных функций, недавние исследования выявили синергическое взаимодействие ДГК с фосфатидилсерином (ФС) в процессе передачи сигнала через биологические мембраны, что имеет решающее значение для оптимальной нейронной функции ⁽⁶⁹⁾. Доказана роль ДГК в процессе нейровоспаления. Дефицит ДГК увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) ⁽⁷⁰⁾. ДЦ ПНЖК также присутствуют в мембранах клеток иммунной системы и действуют через множество взаимодействующих механизмов, обладая иммуномодулирующими свойствами ⁽⁷¹⁾.

АК является незаменимой в течение первых месяцев жизни. Известно, что эндогенный синтез АК является недостаточным, а низкая активность ферментов, обеспечивающих превращение линолевой ω-6 кислоты в АК, диктует необходимость дотации данной ДЦ ПНЖК с пищей. АК оказывает колоссальное влияние на развитие мозга, поскольку участвует в формировании нейрональных мембран, обеспечивает синаптическую пластичность и нейрональную регенерацию ⁽⁷²⁾. Метаболические преобразования АК связаны с окислительным стрессом, т. к. сопровождаются образованием провоспалительных цитокинов, например простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Данный факт дает основания для констатации амбивалентности оказываемых АК эффектов. Следовательно, крайне важно поддержание оптимального уровня данной ДЦ ПНЖК с целью минимизации чрезмерного воспалительного ответа. Исследования свидетельствуют о том, что для предотвращения нежелательных последствий, связанных с избыточной продукцией эйкозаноидов, важно правильное соотношение между ω-3 и ω-6 ПНЖК в составе детских молочных смесей. Результаты рандомизированных клинических исследований показывают, что наиболее значимые показатели когнитивных функций в долгосрочной перспективе наблюдаются у детей, получавших адаптированную молочную смесь с ДГК и АК в соотношении 1:1. Такой баланс способствует наиболее эффективному развитию мозга и когнитивных функций у ребенка ⁽⁷³⁾.

Одним из важнейших компонентов, влияющих на когнитивное развитие и функцию зрительного анализатора, является лютеин. Лютеин представляет собой органический пигмент группы кислородосодержащих каротиноидов ⁽⁷⁴⁾. Для лютеина характерно депонирование в областях с высоким метаболизмом и окислительным стрессом, что предполагает уникальную роль компонента в процессе развития ЦНС. Лютеин наряду с ПНЖК обеспечивает структурную целостность нейрональных мембран, обеспечивает их пластичность, что позволяет судить о нейропротективном эффекте пигмента. Также доказаны антиоксидантные, противовоспалительные, антиапоптотические функции лютеина, реализация которых обусловлена генетически (рис. 4) ⁽⁷⁵⁾.

Антиоксидантный эффект лютеина обусловлен его способностью нейтрализовать свободные радикалы и уменьшать окислительный стресс в клетках. Лютеин способен поглощать ультрафиолетовое излучение и уменьшать образование реактивных форм кислорода (РФК), которые инициируют повреждение клеточных структур. Чрезвычайно важным является защитное действие лютеина для зрительного анализатора ⁽⁷⁶⁾. Лютеин локализуется в центральной части сетчатки – области макулы, где он действует как естественный экран, уменьшая воздействие фотонного излучения и избыточного синего света. Данный механизм приобретает особенную актуальность для новорожденных детей, чей зрительный анализатор более уязвим к ультрафиолетовому излучению.

Известно, что лютеин не синтезируется в организме de novo. Достаточный уровень лютеина может быть обеспечен за счет правильного питания, богатого источниками данного каротиноида. В организм младенца лютеин попадает трансплацентарным путем либо с молоком матери. В случае невозможности грудного вскармливания рекомендуется использовать молочные смеси, обогащенные лютеином и ДЦ ПНЖК для обеспечения нормального развития зрительной и когнитивной функций младенца.

Новые данные подтверждают тот факт, что кишечная микробиота и ее метаболиты регулируют нейроразвитие и когнитивное функционирование через двунаправленную коммуникационную систему, известную как ось «микробиота – кишечник – мозг» ⁽⁷⁷⁾. Данные, полученные в исследованиях на животных моделях, показали, что микробиом кишечника влияет на восприимчивость и функционирование мозга на протяжении всей жизни, регулируя нейротрансмиттерные, синаптические и нейротрофические сигнальные системы и нейрогенез ⁽⁵²⁾. В настоящее время активно обсуждаются механизмы, посредством которых реализуется данное влияние.

Ряд авторов выделяют следующие пути взаимодействия системы «микробиота – кишечник – мозг»: нейронный путь, иммунный путь и нейроэндокринный путь (рис. 5) ⁽⁷⁸⁾.

Нейронный путь включает следующие компоненты: ЭНС, блуждающий нерв и ЦНС. ЭНС играет решающую роль в инициировании коммуникации между кишечной микробиотой и мозгом. Она также может взаимодействовать с ЦНС через блуждающий нерв, метаболиты микробиоты и нейроэндокринные пути. Микробиота и ЭНС находятся в тесной взаимосвязи, поскольку ЭНС создает среду для микроорганизмов, которые в свою очередь участвуют в поддержании структурной целостности ЭНС, выделяя ряд метаболитов. В исследованиях на мышах показано, что дисбиотическое состояние приводит к нарушению проницаемости эпителия кишечника, разрушению нейронов в подслизистом и внутримышечном сплетении подвздошной кишки и проксимального отдела толстой кишки ⁽⁷⁹⁾.

Блуждающий нерв является связующим звеном между ЭНС и ЦНС. Примером этого является метаболизм глутамата, который может быстро передаваться через n. vagus к глутаматергическим нейронам в дорсальном гиппокампе. Аналогичным образом аномальный микробный метаболизм и нейротоксичные вещества могут неблагоприятно влиять на ЦНС через нервные пути. Кроме того, блуждающий нерв обладает способностью регулировать моторику ЖКТ, иннервировать кишечные ворсинки.

Ось «микробиота – кишечник – мозг» также реализуется через иммунные механизмы. Кишечные макрофаги участвуют не только в формировании нейронных клеток ЭНС в раннем возрасте, способствуя развитию кишечных нейронов, но и обеспечивают поддержание нормальной нейронной функции у взрослых. Взаимодействие между ЭНС и иммунной системой кишечника происходит через иммунные реакции: нейроны кишечника способны регулировать иммунный барьер кишечника, посылая сигналы, связанные с интерлейкином-18 (ИЛ-18). Сбалансированное взаимодействие микробиоты и иммунного барьера играет важную роль в нейропротекции, помогая защищать мозг от различных патологий, связанных с иммунонейронными нарушениями.

Кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представляют собой важнейшие компоненты системы «микробиота – кишечник – мозг». Нарушение метаболизма микробиоты кишечника оказывает влияние на белки, формирующие плотные контакты между клетками, что неизбежно ведет к увеличению проницаемости этих барьеров. Это, в свою очередь, вызывает транслокацию патогенных бактерий и их продуктов в организм, способствует развитию нейровоспаления и, как следствие, нарушает когнитивные функции, такие как память, мышление и концентрация. Поддержание целостности барьеров критично для предотвращения развития неврологических и психических заболеваний.

Кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представляют собой важнейшие компоненты системы «микробиота – кишечник – мозг». Нарушение метаболизма микробиоты кишечника оказывает влияние на белки, формирующие плотные контакты между клетками, что неизбежно ведет к увеличению проницаемости этих барьеров. Это, в свою очередь, вызывает транслокацию патогенных бактерий и их продуктов в организм, способствует развитию нейровоспаления и, как следствие, нарушает когнитивные функции, такие как память, мышление и концентрация. Поддержание целостности барьеров критично для предотвращения развития неврологических и психических заболеваний.

Нейроэндокринный путь реализуется через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось, которая регулирует реакцию организма на различные стимулы, высвобождая гормоны: кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол. Эти гормоны оказывают влияние на работу симпатической и парасимпатической нервной системы, а также участвуют в управлении метаболическими и иммунными реакциями. Микробиота кишечника играет ключевую роль в раннем развитии оси ГГН: нарушение микробного баланса стимулирует ее активацию, вызывая выделение факторов, которые могут повлиять на когнитивные функции. Кроме того, клетки энтероэндокринной системы кишечника вырабатывают нейротрансмиттеры, такие как грелин, серотонин, соматостатин, холецистокинин, норадреналин, адреналин и дофамин, что обеспечивает связь между мозгом и кишечником.

Таким образом, микробиом кишечника является ключевым звеном, регулирующим взаимодействие в двунаправленной функциональной оси «микробиота – кишечник – мозг». Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что нарушение колонизации кишечной микробиоты в раннем возрасте может негативно повлиять на нервно-психическое развитие детей и вызвать неврологические расстройства, такие как расстройства аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожно-депрессивное расстройство (ТДР), эпилепсия и др. ⁽⁸⁰⁾.

Все больше доказательств подтверждают связь между дисбактериозом микробиоты кишечника и РАС. В исследовании 2017 г. было показано, что у 57% детей с РАС были выявлены агрессивные формы видов Candida в образцах кала ⁽⁸¹⁾. Также получены данные, свидетельствующие о том, что в микробиоте кишечника у лиц с РАС наиболее часто выявляются следующие микроорганизмы: Clostridium histolyticum (патогенная анаэробная бактерия, кластеры Clostridium I и II), Clostridium spp., Erysipelatoclostridium ramosum. Кроме этого, авторы связывают избыточный рост Clostridium bartlettii с патологией РАС, поскольку данный микроорганизм синтезирует транс-3-индолакриловую кислоту, и путем конъюгации с глицином она может превращаться в индолил-3-акрилоилглицин, который является предполагаемым мочевым диагностическим маркером РАС ⁽⁸²⁾. У детей с аутизмом наблюдалось более низкое обилие родов Streptococcus, Veillonella, Escherichia, Alistipes, Dialister, Parabacteroides и, напротив, значительное увеличение Bifidobacterium, Bacteroides, Bacillus, Biophila, Faecalibacterium, Lactobacillus, Lachnospira, Lactococcus, Lachnobacterium, Megamonas, Megasphera, Mitsuokella Oscillospira, Parabacteroides, Sutterella ⁽⁸³⁾.

Выделен ряд факторов, связанных с развитием СДВГ. Считается, что гормональная дисрегуляция, возникающая при нарушении оси ГГН, играет важную роль в возникновении данной патологии. Состав микробиоты у лиц с СДВГ характеризуется сниженным микробным разнообразием ⁽⁸⁴⁾. В исследованиях показано, что у детей с СДВГ в микробиоте кишечника чаще выявляются представители семейств Bacteroidaceae, Neisseriaceae по сравнению с контрольными группами. Определенная группа кишечной микробиоты может синтезировать нейроактивные молекулы моноаминов (дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМК) и их предшественников (фенилаланин, тирозин, триптофан), которые участвуют в патологическом механизме СДВГ ⁽⁸⁵⁾. Вifidobacterium и Lactobacillus обладают способностью вырабатывать ГАМК, в то время как Streptococcus spp. и Enterococcus spp. вырабатывают серотонин, менее распространены в фекальной микробиоте пациентов с РАС и СДВГ ⁽⁸⁵⁾.

Состав микробиоты кишечника у детей с ТДР также активно изучается. В исследованиях показано, что при данной патологии увеличивается потенциально патогенные микроорганизмы, например, некоторые виды Clostridium и Proteobacteria. В частности, Clostridium tetani продуцирует нейротоксин п-крезол и другие метаболиты (фенолы и производные индола), которые вызывают тревожное поведение ⁽⁸⁶⁾. Напротив, у детей с ТДР отмечается снижение уровня полезных бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium. Дисбаланс способствует воспалительным процессам, нарушению метаболизма нейротрансмиттеров и увеличению уровня воспалительных маркеров, что, в свою очередь, может ухудшать психоэмоциональное состояние и усиливать депрессивные симптомы.

В заключение можно отметить, что микробиота кишечника играет ключевую роль в регуляции взаимодействия между ЖКТ и ЦНС. Ее влияние на развитие и функционирование мозга доказано многочисленными исследованиями, что подчеркивает важность поддержания баланса микробиоты для профилактики неврологических и психических заболеваний. Повышенное внимание к механизмам «микробиота –кишечник – мозг» и разработка способов коррекции его дисбаланса открывает новые возможности для терапии и улучшения качества жизни детей.

ГМ остается оптимальным источником питания для младенцев и рекомендуется как минимум до 6 мес. При невозможности исключительно ГВ наилучшей альтернативой являются специально разработанные детские молочные смеси. Использование молока животных для питания младенцев является древней традицией, уходящей корнями в века. В современном мире за последние 30 лет, когда спрос на альтернативные коровьему молоку продукты постоянно растет, козье молоко вновь заняло свое место среди детских питательных смесей. Считается, что козье молоко легче переваривается, чем коровье, что делает его особенно ценным для малышей ^{(87, 88)}. Особую роль играет низкое содержание в козьем молоке α-s1- казеина, который считается основным молочным аллергеном ⁽⁸⁹⁾. Именно это качество делает козье молоко предпочтительным сырьем для производства детских смесей. В кислой среде, такой как желудочный сок, козье молоко превращается в более мягкий творожный сгусток, что способствует его лучшему усвоению ⁽⁹⁰⁾. Помимо этого, важным фактором является его питательная ценность – например, отсутствие A1 β-казеина в козьем молоке, что делает его все более привлекательным для тех, кто ищет натуральные и здоровые альтернативы для питания малышей ⁽⁹¹⁾. Особенностью козьего молока является и его уникальный жирнокислотный состав, существенно отличающийся от коровьего: в нем отмечается намного больше коротко- и среднецепочечных жирных кислот ⁽⁹²⁾.

Уже более 15 лет ДГК и АК добавляются в детские смеси по всему миру, чтобы обеспечить поступление питательных веществ и функциональные преимущества, аналогично тем, которое дает ГМ. С 2014 г. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority(EFSA)) выпустило рекомендации, чтобы начальные и последующие смеси содержали относительно большее количество ДГК (20–50 мг/100 ккал), а также содержали AК в количестве от 0,4 до 0,7% жирных кислот в соотношении 1:1–2:1 ^{(73, 93–96)}. Исходя из этого, современные смеси для детского питания содержат АК и ДГК 140 и 100 мг/ сут, где за норму потребления приняты средние мировые значения содержания ДГК и АК в женском молоке ⁽⁹⁷⁾. Недавние исследования показали, что эти ДЦ ПНЖК оказывают благотворное влияние на когнитивное развитие ребенка только в определенной пропорции, тогда как в любом другом случае эффект недостаточен или даже отсутствует. Данные рандомизированных исследований показывают, что лучшие отдаленные показатели когнитивного развития продемонстрированы в группе детей, вскармливаемых смесью с ДГК и АК в соотношении 1:1. Баланс ДГК и АК в детских молочных смесях является важным фактором становления когнитивной функции не только у младенцев, но и в последующем возрастном периоде. В исследовании J. Colombo et al. когнитивные показатели оценивались по шкале интеллекта (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI)) для дошкольного и начального образования. У детей в возрасте 3 лет, получавших смеси c ДГК и АК в соотношении 1:1, суммарный IQ был выше. Лучшие отдаленные показатели когнитивного развития также продемонстрированы в группе детей, вскармливаемых смесью с АК и ДГК в соотношении 1:1 (рис. 6) ⁽⁹⁶⁾.

Примером такой смеси является смесь на А2 козьем молоке MAMAKO^® Premium с 2’-FL олигосахаридами грудного молока. Это питание для здоровых доношенных детей с рождения полностью соответствует как российским, так и международным стандартам, регулирующим состав заменителей женского молока. Помимо того что продукт насыщен докозагексаеновой (ω-3) и арахидоновой (ω-6) кислотами в равных пропорциях 1:1, с целью обеспечить грудным детям, находящимся на искусственном вскармливании, все необходимые для их гармоничного роста и развития, формула дополнительно обогащена лютеином. Степени солюбилизации лютеина при связывании с казеиновыми фракциями козьего молока составляют соответственно в среднем 22,5% (соответственно 34 и 10%), тогда как степень солюбилизации с казеином коровьего молока – лишь 7%. Комплексы казеиновых фракций козьего молока способны увеличивать растворимость лютеина в водной фазе. Это позволяет улучшать перенос лютеина с кровотоком к целевым органам, включая мозг, что свидетельствует о более высокой биодоступности лютеина из козьего молока по сравнению с коровьим (рис. 7) ⁽⁹⁷⁾. Зарегистрированная в России в 2021 г. смесь MAMAKO^® Premium по сей день остается единственной смесью на А2 козьем молоке, содержащей лютеин ⁽⁹⁸⁾.

Стоит взять во внимание и наличие высоких уровней sn-2 пальмитиновой кислоты, источником которой в смеси является натуральный молочный жир цельного козьего молока. Крайне важно, что природная sn-2 пальмитиновая кислота вызывает изменения в консистенции стула и составе кишечной микробиоты, характеризуя ее обилием Bifidobacterium, и делая ближе к таковому у младенцев, находящихся на ГВ. Однако не менее интересны недавние рандомизированные клинические исследования, показавшие, что параллельно с изменениями в составе микробиоты прием детских смесей, содержащих большое количество sn-2 пальмитиновой кислоты, улучшает развитие мелкой моторики у младенцев до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у младенцев на ГВ ^{(99, 100)}.

Таким образом, неопровержимо доказано, что для гармоничного развития важнейших систем младенческого организма, прежде всего пищеварительной, центральной нервной системы и зрительных функций, важно обеспечить поступление всех необходимых эссенциальных нутриентов вне зависимости от способа вскармливания. Именно осознанный выбор правильной детской смеси, при невозможности ГВ, становится залогом полноценного роста, интеллектуального и зрительного развития малыша, создавая прочную основу для его здорового будущего.

Список литературы